Nacida en el famoso barrio de El Bronx, estudió secretaría y trabajó en varios oficios, como telefonista de hotel o secretaria en una empresa de publicidad, mientras escribía sus primeros textos.

Clark pasó a trabajar como azafata para la Pan Am durante un año antes de casarse con Warren Clark y pasar a tomar cursos de escritura en la Universidad de Nueva York, llegando a formar parte de un conocido taller literario. Seis años después, Clark logró colocar su primer relato en la Extension Magazine. A partir de ese momento, Clark comenzó su carrera como escritora, primero con pequeños relatos y luego escribiendo diálogos para seriales de la radio, mientras seguía intentando colocar sus novelas en alguna editorial importante. Clark se licenció en Filosofía entonces en la Universidad de Fordham.

Su carrera avanzaba sin demasiado éxito hasta que en 1974 publicó ¿Dónde están los niños?, que se convirtió en un superventas. A partir de ese momento, la buena suerte de Clark despegó, convirtiéndose en una autora clave dentro del género de suspense. Clark ha publicado más de 50 novelas, la mayoría éxito de ventas: en 2018, sus libros alcanzaron los 100 millones de copias vendidas solo en EEUU. Sus obras han alcanzado en varias ocasiones el primer puesto de los libros más vendidos del New York Times. Casi todas sus obras han sido llevadas a la televisión en formato de TV-Movie.

A lo largo de su carrera, Clark ha recibido numerosos premios y galardones, tanto en Estados Unidos como en Francia, además de 18 doctorados honoris causa. Ha recibido premios de órdenes religiosas, dado que era cristiana católica. Como dato de su fama, la editorial americana que siempre ha publicado sus obras, Simons & Schuster, a finales de la década de los 90, le dio un contrato por valor de 64 millones de dólares por la creación de cuatro libros.

Murió de meningitis a los 91 años en Naple, Florida.